En su regreso, el Eterno Campeón le ganaría 4-1 a Deportes La Serena en el Estadio La Portada y con goles de Pablo Solari, Gabriel Costa y doblete de Marcos Bolados, llegando con dos puntos de ventaja al Clásico Moderno ante su directo rival, camisetas de futbol replicas la Universidad Católica. Por la Copa de Competencia, quedó eliminado al caer por 2 a 1 ante Quilmes. Al inicio de la segunda rueda, Colo Colo consiguió un empate 1-1 ante Unión La Calera, llegando a 15 partidos invicto entre el Campeonato PlanVital y la Copa Chile, cifra que no había sido alcanzada desde el Torneo Clausura 2003, donde los albos llegaron con la misma cantidad de duelos sin perder, aunque esa racha se cortó contra Cobreloa en la Final Vuelta de aquel campeonato. Desafortunadamente, y tras un fallido penal de Iván Morales, la racha fue cortada en el Monumental contra Cobresal en el Campeonato, perdiendo 1-0. Sin embargo, esto no detuvo al plantel, quienes visitaron el Santa Laura-Universidad SEK para la semifinal vuelta, partido que concluyó a favor de Colo Colo por 2-3, con doblete de Pablo Solari y anotación de Marcos Bolados, instalándose en la final de la Copa Chile. Fecha 26, derrota a Huachipato por 2-0 en el Monumental, con anotaciones de Marcos Bolados y Leonardo Gil de penal, quedando como único líder y estando más tranquilos en la fecha en la que no jugarían.

Luego de perder ante Deportes La Serena en el Monumental por dos goles a cero, Colo Colo logró una victoria ante Unión Española en el Estadio Santa Laura, con anotaciones de Javier Parraguez y un gol en contra de Harold Cummings. Más tarde, Colo Colo perdería 3 a 1 ante Palestino en el Municipal de La Cisterna, con un único tanto a favor del Cacique de Juan Manuel Insaurralde, ganó ante Audax Italiano en el Monumental, con gol de Pablo Mouche, perdió ante Curicó Unido por dos tantos a cero en el mismo estadio y empató ante Huachipato a dos goles en el Huachipato-CAP Acero, con anotación de Leonardo Valencia y destacando aquí el primer gol de Peluca Falcón. El declive en Colo Colo comienza en la Fecha 31, donde recibe en el Estadio Monumental a Deportes Melipilla, con la obligación de ganar para obtener la estrella 33. Durante el encuentro ocurren irregularidades de parte de ambos equipos, pues en el minuto 70 Andrés Segovia anota el 1-0 a favor de los Potros, mas el árbitro Ángelo Hermosilla anuló el tanto por posición adelantada. Para entrenar con miras a la Copa Libertadores 2022, la Supercopa 2022 y el Campeonato PlanVital 2022, Colo Colo inició un torneo de verano en Argentina, con equipos como Universidad de Chile, Talleres de Córdoba y Boca Juniors.

Pablo Solari, que llegaría al equipo albo a préstamo desde Talleres. Para la Fecha 23, Colo Colo recibiría a Ñublense en el Estadio Monumental, con sed de »venganza», pues contra ese mismo equipo el Cacique tuvo que apostar por sus canteranos debido a una ola de casos de contagios en el plantel titular, y sufrió una goleada por 5-1, así que los hinchas albos exigían una goleada de vuelta contra los Diablos Rojos. No obstante, esta derrota le sirvió a Quinteros para seleccionar a varios jugadores de la cantera y sumarlos al once titular, como es el caso de Luciano Arriagada, Joan Cruz y Vicente Pizarro. La final de la Copa Chile se disputó entre Colo Colo y Everton en el Estadio Fiscal de Talca -mismo estadio donde los albos se salvaron del descenso-, Colo Colo se impuso ante el auriazul por 2 goles a 0, con anotación de Pablo Solari, quien marcó nuevamente el primer gol, al igual que como lo hizo en febrero para salvar al Eterno Campeón del descenso, y el primer gol en el profesionalismo de Joan Cruz. A pesar de un excelente pase de Joan Cruz a Pablo Solari, el encuentro terminó 0-0 y el Eterno Campeón cedió terreno a la Universidad Católica en la lucha por el título.

4, en donde, tras un magnífico pase de Joan Cruz, Javier Parraguez, de la misma manera que lo hizo Diego Valencia, anota el gol de la victoria, quedándose con el Clásico Moderno 180 con un marcador de 2-1, y dejando a Colo Colo con altas chances de ganar el título. Finalmente Colo Colo, con un equipo casi totalmente juvenil, entre refuerzos y jugadores de la cantera, se coronó bicampeón de la Copa Chile y aseguró un puesto como Chile 4 a la Copa Libertadores 2022, obteniendo el primer título de la mano de Gustavo Quinteros. Ñublense derrotó 1-0 a Colo Colo, dejando a los jugadores y a los hinchas con las ganas de la venganza. El equipo alcanzó su punto más alto en la Copa Chile 2021, en donde Colo Colo, al haberse adjudicado la Copa Chile 2019, accedía directamente a los octavos de final. Las modificaciones continuaron con quitar todo lo que se interponga entre los hinchas y el campo de juego, al estilo europeo, para que puedan ver de la mejor manera a su equipo.